Genome-Wide Association and Linkage Analysis of Quantitative Traits: Comparison pf Likelihood-Ratio Test and Conditional Score Statistic

Over the past decade, genetic analysis has shifted from linkage studies, which identify broad regions containing putative trait loci, to genome-wide association studies, which detect the association of a marker with a specific phenotype. Because linkage and association analysis provide complementary information, developing a method to combine these analyses may increase the power to detect a true association. In this paper we compare a linkage score and association score test as well as a newly proposed combination of these two scores with traditional linkage and association methods.National Institutes of Health (National Institute of General Medical Sciences R01 GM031575, National Center for Research Resources Shared Instrumentation grant 1S10RR163736-01A1

Handling linkage disequilibrium in linkage analysis using dense single-nucleotide polymorphisms

The presence of linkage disequilibrium violates the underlying assumption of linkage equilibrium in most traditional multipoint linkage approaches. Studies have shown that such violation leads to bias in qualitative trait linkage analysis when parental genotypes are unavailable. Appropriate handling of marker linkage disequilibrium can avoid such false positive evidence. Using the rheumatoid arthritis simulated data from Genetic Analysis Workshop 15, we examined and compared the following three approaches to handle linkage disequilibrium among dense markers in both qualitative and quantitative trait linkage analyses: a simple algorithm; SNPLINK, methods for marker selection; and MERLIN-LD, a method for modeling linkage disequilibrium by creating marker clusters. In analysis ignoring linkage disequilibrium between markers, we observed LOD score inflation only in the affected sib-pair linkage analysis without parental genotypes; no such inflation was present in the quantitative trait locus linkage analysis with severity as our phenotype with or without parental genotypes. Using methods to model or adjust for linkage disequilibrium, we found a substantial reduction of inflation of LOD score in affected sib-pair linkage analysis. Greater LOD score reduction was observed by decreasing the amount of tolerable linkage disequilibrium among markers selected or marker clusters using MERLIN-LD; the latter approach showed most reduction. SNPLINK performed better with selected markers based on the D' measure of linkage disequilibrium as opposed to the r2 measure and outperformed the simple algorithm. Our findings reiterate the necessity of properly handling dense markers in linkage analysis, especially when parental genotypes are unavailable

Conception d’un dispositif méthodologique soutenant l’évaluation des compétences de la ou du spécialiste de contenu en RAC au Cégep de Sainte-Foy

Comme plusieurs collèges du Québec, le Cégep de Sainte-Foy offre des services de reconnaissance des acquis et des compétences (RAC) aux adultes désirant obtenir une reconnaissance officielle de leurs compétences. La personne qui souhaite se faire reconnaître des acquis au regard d’un programme d’études collégiales peut entreprendre une démarche de RAC selon les principes énoncés par le ministère responsable de l’enseignement supérieur et les modalités prévues dans chaque collège. L’accompagnement de la personne candidate qui entreprend cette démarche se fait grâce à l’implication des intervenantes et des intervenants en RAC, dont la conseillère ou le conseiller pédagogique de même que les spécialistes de contenu. Si les premiers ont la responsabilité de s’assurer du suivi de la démarche et de soutenir les spécialistes de contenu, les seconds assurent l’évaluation et l’accompagnement de la personne candidate. En 2015, les centres d’expertise en reconnaissance des acquis et des compétences (CERAC), qui ont le rôle de soutenir les services de RAC dans les collèges, ont élaboré des référentiels de compétences professionnelles des intervenantes et des intervenants en RAC. Cette définition de tâches dans le contexte de la RAC a permis de préciser le rôle et les fonctions de chaque intervenant, notamment ceux des conseillères et des conseillers en RAC dans l’accompagnement des spécialistes de contenu (CERAC, 2015a). Au Cégep de Sainte-Foy, la ou le spécialiste de contenu en RAC occupe une fonction qui est soumise aux règles de la politique institutionnelle d’évaluation des professeurs (PEP)1. Compte tenu de la nature différente de la tâche en enseignement des professeurs et des spécialistes de contenu, et bien que les objectifs de la politique correspondent aux fonctions de travail, les outils et modalités prévus pour soutenir l’évaluation des compétences et le développement professionnel du personnel enseignant, conviennent peu au contexte spécifique de la fonction de la ou du spécialiste de contenu en RAC. Dans le cadre de cette recherche, la problématique met en évidence le manque de ressources pour effectuer l’évaluation des compétences de la ou du spécialiste de contenu en conformité avec la politique institutionnelle d’évaluation des professeurs du Cégep de Sainte- Foy (Sainte-Foy, 2014). Par le fait même, elle permet aussi de soulever que ce manque de ressources ne facilite pas l’encadrement des spécialistes de contenu par les conseillères et les conseillers en RAC puisque ces derniers sont contraints à utiliser des ressources non adaptées à leur travail. Les bases de notre recherche sont fondées sur les écrits qui portent sur le concept de compétence professionnelle et des notions qui gravitent autour de ce concept pour en dégager des mesures pour son évaluation et son actualisation, notamment le sentiment d’efficacité personnelle. Considérés dans le contexte du milieu collégial, ces éléments du cadre de référence ont permis d’orienter notre recherche et viser deux objectifs spécifiques pour cet essai : la conception et la validation d’un dispositif méthodologique soutenant l’évaluation des compétences de la ou du spécialiste de contenu en RAC en cohérence avec l’application de la politique institutionnelle d’évaluation des professeurs du Cégep de Sainte-Foy (Sainte- Foy, 2014). Lorsqu’il est question de l’évaluation de compétences professionnelles, la prise en compte des référentiels de compétences demeure cohérente avec la démarche de même que les dispositions institutionnelles pour en mesurer le développement. Sur le plan méthodologique, notre essai est une recherche de développement d’objets qui s’inscrit dans la perspective d’une démarche qualitative. En se référant au devis méthodologique de Paillé (2007), et plus particulièrement par la production de matériel pédagogique, un dispositif méthodologique a été conçu en se déclinant en 4 ressources, notamment en cohérence avec les dispositions de la politique institutionnelle d’évaluation des professeurs du Cégep de Ste-Foy: 1) une grille d’autoévaluation à échelle descriptive pour la ou le spécialiste de contenu en RAC lui permettant de se situer par rapport au développement de ses compétences au regard de son référentiel de compétences, 2) un guide explicatif à l’intention des spécialistes de contenu expliquant la démarche et l’utilisation de la grille d’autoévaluation, 3) une grille d’évaluation à échelle descriptive pour soutenir la conseillère ou le conseiller en RAC qui souhaite accompagner la ou le spécialiste de contenu dans l’évaluation de ses compétences dans une perspective de développement professionnel, 4) un guide explicatif à l’intention des conseillères ou des conseillers en RAC expliquant la démarche et l’utilisation de la grille d’évaluation à l’intention des conseillères et des conseillers en RAC. La validation du dispositif méthodologique auprès des intervenantes et des intervenants en RAC a permis une évaluation par les pairs (Paillé, 2007) pour déterminer la cohérence et la pertinence des ressources élaborées. Cette validation s’est effectuée à l’aide d’outils de collecte dont des questionnaires électroniques, des entrevues individuelles avec les spécialistes de contenu et un groupe de discussion réalisé auprès des conseillères et des conseillers en RAC participants, de même que les données du journal de bord de la chercheuse. Les données recueillies ont fourni des résultats probants pour améliorer le dispositif méthodologique soutenant l’évaluation des compétences de la ou du spécialiste de contenu en RAC au Cégep de Sainte-Foy. Ce sont principalement des améliorations concernant la formulation dans les écrits et l’adaptation des ressources afin d’assurer la transposition dans la pratique professionnelle du personnel intervenant en RAC. Les ressources constituant le dispositif méthodologique sont présentées comme résultat final de l’essai. Les résultats de cette recherche nous démontrent l’adéquation du dispositif méthodologique conçu pour soutenir l’évaluation des compétences professionnelles des spécialistes en RAC par l’ensemble des intervenantes et des intervenants en RAC en cohérence avec l’application de la politique institutionnelle d’évaluation des professeurs du Cégep de Sainte-Foy

Comparisons of case-selection approaches based on allele sharing and/or disease severity index: application to the GAW14 simulated data

For mapping complex disease traits, linkage studies are often followed by a case-control association strategy in order to identify disease-associated genes/single-nucleotide polymorphisms (SNPs). Substantial efforts are required in selecting the most informative cases from a large collection of affected individuals in order to maximize the power of the study, while taking into consideration study cost. In this article, we applied and extended three case-selection strategies that use allele-sharing information method for families with multiple affected offspring to select most informative cases using additional information on disease severity. Our results revealed that most significant associations, as measured by the lowest p-values, were obtained from a strategy that selected a case with the most allele sharing with other affected sibs from linked families ("linked-best"), despite reduction in sample size resulting from discarding unlinked families. Moreover, information on disease severity appears to be useful to improve the ability to detect associations between markers and disease loci

La famille de l'employé, un frein à la mobilité internationale? : l'influence modératrice de la perception de l'organisation et du climat familial relatif au travail

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal

Genome-wide association and linkage analysis of quantitative traits: comparison of likelihood-ratio test and conditional score statistic

Over the past decade, genetic analysis has shifted from linkage studies, which identify broad regions containing putative trait loci, to genome-wide association studies, which detect the association of a marker with a specific phenotype. Because linkage and association analysis provide complementary information, developing a method to combine these analyses may increase the power to detect a true association. In this paper we compare a linkage score and association score test as well as a newly proposed combination of these two scores with traditional linkage and association methods

Identification of polymorphisms explaining a linkage signal: application to the GAW14 simulated data

We applied three approaches for the identification of polymorphisms explaining the linkage evidence to the Genetic Analysis Workshop 14 simulated data: 1) the genotype-IBD sharing test (GIST); 2) an approach suggested by Horikawa and colleagues; and 3) the homozygote sharing test (HST). These tests were compared with a family-based association test. Two linked regions with highest nonparametric linkage scores were selected to apply these methods. In the first region, Horikawa's method identified the most SNPs within the region containing the disease susceptibility locus, while HST performed best in the second region. However, Horikawa's method also had the most type I errors. These methods show potential as additional tools to complement family-based association tests for the identification of disease susceptibility variants

Genome-Wide Association to Body Mass Index and Waist Circumference: The Framingham Heart Study 100K Project

BACKGROUND: Obesity is related to multiple cardiovascular disease (CVD) risk factors as well as CVD and has a strong familial component. We tested for association between SNPs on the Affymetrix 100K SNP GeneChip and measures of adiposity in the Framingham Heart Study. METHODS: A total of 1341 Framingham Heart Study participants in 310 families genotyped with the Affymetrix 100K SNP GeneChip had adiposity traits measured over 30 years of follow up. Body mass index (BMI), waist circumference (WC), weight change, height, and radiographic measures of adiposity (subcutaneous adipose tissue, visceral adipose tissue, waist circumference, sagittal height) were measured at multiple examination cycles. Multivariable-adjusted residuals, adjusting for age, age-squared, sex, smoking, and menopausal status, were evaluated in association with the genotype data using additive Generalized Estimating Equations (GEE) and Family Based Association Test (FBAT) models. We prioritized mean BMI over offspring examinations (1–7) and cohort examinations (10, 16, 18, 20, 22, 24, 26) and mean WC over offspring examinations (4–7) for presentation. We evaluated associations with 70,987 SNPs on autosomes with minor allele frequencies of at least 0.10, Hardy-Weinberg equilibrium p ≥ 0.001, and call rates of at least 80%. RESULTS: The top SNPs to be associated with mean BMI and mean WC by GEE were rs110683 (p-value 1.22*10-7) and rs4471028 (p-values 1.96*10-7). Please see for the complete set of results. We were able to validate SNPs in known genes that have been related to BMI or other adiposity traits, including the ESR1 Xba1 SNP, PPARG, and ADIPOQ. CONCLUSION: Adiposity traits are associated with SNPs on the Affymetrix 100K SNP GeneChip. Replication of these initial findings is necessary. These data will serve as a resource for replication as more genes become identified with BMI and WC.National Heart, Lung, and Blood Institute's Framingham Heart Study (N01-HC-25195); Atwood (R01 DK066241); National Institutes of Health National Center for Research Resources Shared Instrumentation grant (1S10RR163736-01A1

Genome-Wide Association with Diabetes-Related Traits in the Framingham Heart Study

BACKGROUND: Susceptibility to type 2 diabetes may be conferred by genetic variants having modest effects on risk. Genome-wide fixed marker arrays offer a novel approach to detect these variants. METHODS: We used the Affymetrix 100K SNP array in 1,087 Framingham Offspring Study family members to examine genetic associations with three diabetes-related quantitative glucose traits (fasting plasma glucose (FPG), hemoglobin A1c, 28-yr time-averaged FPG (tFPG)), three insulin traits (fasting insulin, HOMA-insulin resistance, and 0–120 min insulin sensitivity index); and with risk for diabetes. We used additive generalized estimating equations (GEE) and family-based association test (FBAT) models to test associations of SNP genotypes with sex-age-age2-adjusted residual trait values, and Cox survival models to test incident diabetes. RESULTS: We found 415 SNPs associated (at p 1%) 100K SNPs in LD (r2 > 0.05) with ABCC8 A1369S (rs757110), KCNJ11 E23K (rs5219), or SNPs in CAPN10 or HNFa. PPARG P12A (rs1801282) was not significantly associated with diabetes or related traits. CONCLUSION: Framingham 100K SNP data is a resource for association tests of known and novel genes with diabetes and related traits posted at. Framingham 100K data replicate the TCF7L2 association with diabetes.National Heart, Lung, and Blood Institute's Framingham Heart Study (N01-HC-25195); National Institutes of Health National Center for Research Resources Shared Instrumentation grant (1S10RR163736-01A1); National Center for Research Resources General Clinical Research Center (M01-RR-01066); American Diabetes Association Career Developement Award; GlaxoSmithKline; Merck; Lilly; National Institutes of Health Research Career Award (K23 DK659678-03